老年癡呆癥成第四大健康殺手 致病機理有望破解

昨天， 清華大學宣布， 該校施一公教授研究組在世界上首次揭示老年癡呆癥致病蛋白酶的精細三維結構， 這是生命科學研究領域的一項重要突破， 有望解釋老年癡呆癥致病機理。 這一研究成果受到國際關注， 《自然》、《科學》和《細胞》三大權威學術刊物罕見地同時發出發稿邀請， 該研究成果已于6月29日發表在《自然》雜志上。

阿爾茨海默癥， 即老年癡呆癥， 是一類神經退行性疾病， 臨床表現為腦組織切片中出現淀粉樣斑塊， 神經元逐漸死亡， 認知和記憶能力受損， 大腦功能逐漸喪失， 病人逐漸喪失獨立生活能力，

最后腦功能嚴重受損直至死亡。 美國前總統里根和英國前首相撒切爾夫人都罹患該疾病。 據不完全統計， 我國目前大約有500萬阿爾茨海默癥患者， 占世界發病總數的四分之一。 由于缺乏特效藥物， 該疾病不但給病人及家屬造成極大痛苦， 也同時帶來沉重的社會負擔。

中國科學院院士、清華生命科學學院教授、著名結構生物學家施一公介紹， 此前的研究表明， 老年癡呆癥的發生和大腦中淀粉樣斑塊的形成密切相關。 淀粉樣斑塊的形成又與導致老年癡呆癥發病的蛋白γ分泌酶有關。 正是因為這一蛋白的異常功能導致一種肽段（Aβ42）大量堆積， 才形成淀粉樣斑塊， 引起腦細胞凋亡。

γ分泌酶由四個亞基組成， 其中一個叫做早老素。

經科學家鑒定， 目前已知有150多個氨基酸突變導致早老素乃至γ分泌酶功能異常， 從而引起老年癡呆癥。

因此獲得人源γ分泌酶復合物的三維結構， 對理解該蛋白正常工作及致病機理， 有重大科學意義。 目前這一研究是世界生命科學領域最熱門的研究課題之一， 世界上有幾十個實驗室都競相攻關。

此前， 也有科學家獲得過γ分泌酶的三維結構， 但最高分辨率為12埃。 此次施一公研究組經過多次嘗試， 最終利用瞬時轉染技術， 在哺乳動物細胞中獲得合適的γ分泌酶， 并利用冷凍電鏡技術展開分析和數據收集， 最終獲得了分辨率達到4.5埃的γ分泌酶的三維結構。 施一公打了個比方， 以前獲得的三維結構好像在100米外看一個饅頭，

“我們現在是5米外看一個饅頭。 ”

施一公研究組的成果使人類第一次看到γ分泌酶的真實形狀、組成和主要蛋白質二維結構。 該結構顯示， γ分泌酶膜內部分呈馬蹄型， 全部19個跨膜螺旋清晰可辨。 “解析出來后， 我們可以清楚看到突變后的效果。 也許可以有助于人類設計出新的老年癡呆癥治療藥物。 ”施一公說。

施一公也坦言， 目前距離研究出新的藥物還很遠， 研究人員通過現在的結構圖， 還無法看到蛋白質二維結構上更細節的東西， 比如氨基酸的側鏈， 因此無法確定引起老年癡呆癥的基因突變的位置。

“下一步， 我們會繼續努力提高分辨率， 爭取能在10厘米外看一個饅頭， 并且還要咬它一口。 ”施一公說。 據了解，

研究人員計劃用結晶的方法， 捕捉3埃甚至2.5埃的γ分泌酶晶體結構， 精細解釋引起老年癡呆癥的氨基酸突變的位置和機理。 這將幫助科學家研究出更有針對性的小分子藥物， 從而有效治療老年癡呆癥。

新聞背景

老年癡呆癥——第四大“健康殺手”

目前， 老年癡呆癥已成為繼心血管疾病、惡性腫瘤、腦卒中之后老年人的第四大“健康殺手”。 據不完全統計， 我國目前大約有500萬老年癡呆癥患者， 全球的患者超過2000萬。

國際老年癡呆協會中國委員會去年公布的數據顯示， 我國65歲以上的老人中， 老年癡呆癥發病率高達5.6%， 85歲以上老人發病率達25%以上， 且每年約有30萬人新發病癥。

目前， 世界上并沒有治療老年癡呆癥的有效辦法， 只是對該病伴發的精神狀態進行治療，

例如抗焦慮、抗抑郁、抗精神病或者改善認知功能等。

新聞人物

成果源自學生努力

雖然已率領團隊繪制出世界上首幅高分辨率老年癡呆癥致病蛋白精細結構圖， 并罕見地獲得三大權威學術刊物的發稿邀請， 施一公仍然謙遜謹慎， 直言“怕炒作”， 并一再叮囑， “這確是基礎科學研究領域的一項重大突破， 但離臨床應用還很遠。 ”

在施一公看來， 這項世界級研究成果的取得， 不僅僅是因為他， 還因為他的學生， “他們都是優秀的青年科學家。 ”施一公說， 如果說自己是“運籌帷幄的將軍”， 學生就是“沖鋒陷陣的戰士”。

施一公坦言， 他當初回國時， 還擔心過國內的整體研究水平。 但他驚喜地發現， 清華學生刻苦努力，

國內研究水平并不遜色。 這也是他回國后， 成果頻出的重要原因。

由于院士增選， 施一公曾廣受關注， 如今當選院士后， 施一公更加勤奮。 “我天天都有壓力， 這來自于科研競爭和自我要求。 作為一個科學家， 我每天都會有危機感， 這來自于對研究課題的追求， 因為每天都會看到世界上有其他重大發現和突破。 ”施一公說。

新聞內存

施一公回國后科研成果

2012年12月19日， 施一公研究組在《自然》發表論文《早老素家族天冬氨酸膜整合蛋白酶的結構》， 首次報道了人的早老素蛋白在古細菌中同源蛋白PSH的晶體結構。

2013年4月14日， 施一公研究組在《自然》發表論文《細菌能量耦合因子轉運蛋白結構》， 首次報道了能量耦合因子轉運蛋白復合物四聚體的晶體結構， 并通過結構信息闡述了該蛋白復合物的工作的分子機制。

2013年11月17日，施一公研究組在《自然》發表論文《Lsm蛋白質復合體結合U6小核RNA 3’末端序列的晶體結構》，首次報道了Lsm2-8蛋白質復合物自組裝的晶體結構及其特異識別U6小核RNA 3’末端序列的分子機制。

2013年，施一公當選為美國藝術與科學院外籍院士，美國科學院外籍院士。

2013年9月，施一公獲瑞典皇家科學院愛明諾夫獎，這是該獎設立35年來首次頒給中國科學家。

2013年12月，施一公當選為中國科學院院士。 并通過結構信息闡述了該蛋白復合物的工作的分子機制。

2013年11月17日，施一公研究組在《自然》發表論文《Lsm蛋白質復合體結合U6小核RNA 3’末端序列的晶體結構》，首次報道了Lsm2-8蛋白質復合物自組裝的晶體結構及其特異識別U6小核RNA 3’末端序列的分子機制。

2013年，施一公當選為美國藝術與科學院外籍院士，美國科學院外籍院士。

2013年9月，施一公獲瑞典皇家科學院愛明諾夫獎，這是該獎設立35年來首次頒給中國科學家。

2013年12月，施一公當選為中國科學院院士。