阿爾茨海默病發病的原因是什麼

(一)發病原因 Alzheimer病的病因迄今不明一般認為AD是複雜的異質性疾病多種因素可能參與致病如遺傳因素神經遞質免疫因素和環境因素等 1.神經遞質 AD患者海馬和新皮質的乙醯膽鹼(acetylcholineAch)和膽鹼乙醯轉移酶(ChAT)顯著減少Ach由ChAT合成皮質膽鹼能神經元遞質功能紊亂被認為是記憶障礙及其他認知功能障礙的原因之一Meynert基底核是新皮質膽鹼能纖維的主要來源AD早期此區膽鹼能神經元減少是AD早期損害的主要部位出現明顯持續的Ach合成不足;ChAT減少也與癡呆的嚴重性老年斑數量增多及杏仁核和腦皮質神經原纖維纏結的數量有關但對此觀點尚有爭議AD患者腦內毒蕈堿M2受體和煙鹼受體顯著減少M1受體數相對保留但功能不全與G蛋白第二信使系統結合減少;此外也累及非膽鹼能遞質如5-羥色胺(serotonin5-HT)γ-氨基丁酸(GABA)減少50%生長抑素(somatostatin)去甲腎上腺素(norepinephrine)及5-HT受體谷氨酸受體生長抑素受體均減少但這些改變為原發或繼發於神經元減少尚未確定給予乙醯膽鹼前體如膽鹼或卵磷脂和降解抑制劑毒扁豆堿或毒蕈堿拮抗藥直接作用於突觸後受體並未見改善 2.遺傳素質和基因突變 10%的AD患者有明確的家族史尤其65歲前發病患者故家族史是重要的危險因素有人認為AD一級親屬80～90歲時約50%發病風險為無家族史AD的2～4倍早發性常染色體顯性異常AD相對少見目前全球僅有120個家族攜帶確定的致病基因與FAD發病有關的基因包括21號14號1號和19號染色體迄今發現FAD是具有遺傳異質性的常染色體顯性遺傳病 (1)某些家族21號染色體上澱粉樣蛋白前體(amyloid protein precursorAPP)基因突變已發現早發性FAD有幾種APP基因突變發病年齡<> (2)有些家系與14號染色體上的跨膜蛋白早老素1(presenilin 1PS1)基因突變有關FAD起病早與30%～50%的早發性AD有關是55歲前發病的FAD的主要原因呈惡性病程 (3)已發現一個德國家系FAD與位於1號染色體上的跨膜蛋白早老素2(presenilin 2PS2)基因突變有關可能是Aβ1～42過量導致FAD (4)位於19號染色體上的載脂蛋白Eε-4(Apo E4)等位基因多態性存在于正常人群Apo E4等位基因可顯著增加晚發FAD或60歲以上散發性AD的風險(表1);ApoE有3個等位基因：ε2ε3ε4可組成ε4/ε4ε4/ε3ε4/ε2ε3/ε3ε3/ε2和ε2/ε2等基因型ε4增加AD的發病風險和使發病年齡提前ε2減少AD的發病風險和延遲發病年齡ApoEε4/ε4基因型80歲後發生AD的風險是非ε4基因型的3倍常在60～70歲發病以上為統計學結果不表示必然關係對這些結果的解釋必須謹慎只能看作敏感因素Apo E ε4不能簡單地用於AD的診斷 (5)其他蛋白如α2巨球蛋白及其受體低密度脂蛋白受體相關蛋白(low-density lipoprotein receptorrelated protein)基因也顯著增加老年人AD的患病風險