惡性腫瘤細胞為何耐藥？新機制被揭示

廣州日報訊(全媒體記者任珊珊通訊員劉文琴、林偉吟)很多癌症患者在治療初期療效顯著， 但是隨著治療時間的延長， 癌細胞顯示出強大的耐藥性， 最終導致治療失敗。 腫瘤細胞為何會耐藥？廣州日報全媒體記者從中山大學孫逸仙紀念醫院獲悉， 該院院長宋爾衛教授聯合蘇士成團隊從腫瘤微環境入手， 揭示成纖維細胞亞群調控腫瘤耐藥新機制。 該研究為靶向微環境逆轉腫瘤耐藥的治療提供了新靶點， 具有重要的研究價值。 日前這項研究論文在《細胞》“Cell”雜誌線上發表。

腫瘤細胞耐藥

常致治療失敗

全國腫瘤登記中心發佈的最新資料顯示， 女性乳腺癌每年新發病約24.9萬人次， 居城市女性癌症發病的首位。

儘管近些年來針對惡性腫瘤的治療方法不斷推陳出新， 然而死亡率卻仍舊居高不下， 治療失敗的一個重要原因便是癌細胞耐藥性的存在。

眾所周知， 腫瘤細胞猶如一顆“種子”， 其生長離不開沃土， 即腫瘤微環境。 成纖維細胞是腫瘤微環境中數量最豐富的固有間質細胞成分， 在惡性腫瘤治療中起到了舉足輕重的作用。

“岩”是中醫對癌症的描述， 祖輩們很早就認識到“質硬如石”是惡性腫瘤的重要臨床特徵。 然而， 腫瘤細胞實際上並不硬， “質硬”是由於腫瘤微環境中的成纖維細胞啟動分泌的膠原所致。 因此，

成纖維細胞啟動是惡性腫瘤的共同特性。

對準成纖維細胞“開炮”

反而加速癌症進展

早期研究發現， 成纖維細胞能促進腫瘤發生發展， 這意味著， 如果能對準成纖維細胞“開炮”， 或許能起到遏制腫瘤生長的效果。

理想如此美好， 現實卻讓科學家們大跌眼鏡。 此前的臨床試驗顯示， 針對成纖維細胞的治療， 反而會加速癌症病人的病情發展。

不僅如此， 科學家還發現， 腫瘤相關成纖維細胞具有高度的異質性， 且缺乏有效分群的表面標記物， 因此導致了身份識別困難嚴重， 並阻礙了對不同亞群成纖維細胞功能的研究以及靶向治療手段的研發。

成纖維細胞“兄弟”

本領有強有弱

記者獲悉， 宋爾衛團隊的這項新研究， 率先採用術前化療作為研究腫瘤微環境異質性的臨床模型，

有效規避了臨床治療手段對腫瘤生物學特性的影響。

研究發現， 未經治療的術前穿刺標本中成纖維細胞數目與日後的術前化療敏感性無關。 但是， 經過術前化療後， 耐藥標本的成纖維細胞數目明顯高於敏感標本。

以往， 科學家猜想在惡性腫瘤中， 不同亞群的成纖維細胞可能發揮著不同生物學功能， 換言之， 成纖維細胞“兄弟”的本領有強有弱。 而新的實驗結果證實了這個科學猜想。

在體外實驗中， 研究人員將腫瘤標本中分離出來的成纖維細胞和腫瘤細胞進行共培養。 結果發現， 從耐藥標本分離的成纖維細胞能誘導與其一同培養的腫瘤細胞耐受化療藥物的打擊，

而敏感標本分離的成纖維細胞則不能發揮這種“誘導”作用。

該研究利用CD10、GPR77這兩個細胞膜蛋白鑒定出一個CD10+GPR77+成纖維細胞亞群， 並發現這類型的成纖維細胞數目與乳腺癌及肺癌病人的預後和化療敏感性相關。

抗體阻斷治療

明顯增強化療的敏感性

該研究提示， 在治療開始前檢測患者腫瘤標本中的特異亞群成纖維數目， 也許可以作為預測乳腺癌及肺癌病人預後和化療敏感性的一項有效臨床指標， 從而能更好地指導臨床治療方案的選擇。

既然特異亞群的成纖維細胞與乳腺癌和肺癌患者的化療敏感性有如此顯著的相關性， 那麼， 針對這群細胞採取靶向干預， 是否具有治療價值呢？

為了最大程度地模擬病人的腫瘤微環境，

研究人員採用了病人來源異質瘤(PDX)的動物模型， 將富含CD10+GPR77+成纖維細胞的人腫瘤標本， 直接移植到小鼠脂肪墊， 然而使用GPR77膜蛋白的阻斷抗體聯合化療藥物進行治療。

實驗結果顯示， 抗體阻斷治療能夠顯著增強移植瘤的化療敏感性。 該研究為靶向微環境逆轉腫瘤耐藥的治療提供了新靶點， 具有重要的研究價值。